临床试验的设计与分析（抗肿瘤药为例）

一、试验设计的基本原则

对照
设置有可比性的对照组，能排除疾病的自然进程，是科学评价药物安全有效的关键。需要的注意的是，对于严重危及生命、临床亟需的肿瘤疾病，特殊情况下，也可接受以ORR为主要终点的单臂试验作为申请上市的依据
随机化
非处理因素也可能对结局变量产生影响，可通过随机化分组，控制非处理因素的组间均衡，减少试验偏倚/系统性风险
盲法
是避免受试者和研究者的主观干扰、控制偏移的重要措施。根据设盲程度，分为双盲、单盲、开放试验。对于无法实施盲态的的临床试验，如不良反应严重的抗肿瘤细胞毒药物，需在研究终点选择、敏感性分析等方面，就如何减少偏倚加以说明
伦理考量
由于临床试验的研究对象是人，需特别关注受试者的权益和安全，尽可能减少受试者暴露在无效甚至有害治疗环境的可能

平行组设计
平行组设计是经典的临床试验设计类型，设置同一处理因素的不同水平，将受试者随机分配到各水平组，又以设置一个试验组和一个对照组的两处理水平双臂设计最为常见
适应性设计
适应性设计，也被称为动态设计，是一种新的更具灵活性的试验类型，是指预先设定好一个或多个期中分析，并在执行期中分析时，根据试验前期积累的数据，对后续试验做出修改的试验设计。这种修改可以是执行终止或继续试验的决策（成组贯序），也可以是改变样本量，受试者人群，有效性终点评价指标等

适应性设计帮助更好地改进进行中的临床试验，而不破坏试验的科学性和完整性，在确证性试验方面有着显著的应用优势。确证性试验受试者众多，持续时间漫长，资金投入巨大，而理论基础和试验设计几乎总是依赖于探索阶段有限的数据积累，由此带来的偏差极有可能导致试验失败。适应性设计能帮助研究人员及时发现问题及时止损，同时也帮助加快研发速度，提高研发成功率

保守性原则，也叫做拒绝新药原则，是保护受试者权益和安全的体现，在临床试验实施、记录、分析等诸多方面均有表现。仅就统计分析一块，体现保守性原则的典型操作加以介绍

意向性分析ITT原则
确定统计分析的数据集应遵循意向性分析ITT原则，即主要分析需包括所有随机化受试者，按其所分到的组别进行分析评估，不论其是否完全依从研究方案。其所要求的“所有随机化受试者”，在具体实践中恐难以贯彻执行，故而ICH建议使用全分析集FAS替代。全分析集PFS是指尽可能按照ITT分析原则，尽可能多地包含所有随机化受试者的分析集

意向性分析保证了数据初始随机化，是统计检验可靠性的基础条件；考虑到受试者不依从研究方案可能是因为疗效不佳或不良反应严重，分析集包含这部分受试者数据也更能反应真实情况

统计检验方法：假设检验vs置信区间估
确证性试验是提供强有力的科学证据支持新药上市申请的关键所在。其基本流程为，研究人员预先提出假设，分析实验数据，执行统计检验，最后得出支持或不支持原假设的确凿结论。一种良好的统计检验方式，能很好体现统计分析的保守性原则

检验原假说是否成立可以进行“假设检验”，也可以进行“置信区间估计”。置信区间具有假设检验的主要功能，且能提供更多信息，亦即置信区间在回答有无统计学意义之外，还能提示有无临床应用价值，置信区间方法也是ICH相关指南的推荐
假阳性控制
假阳性错误，也称第Ⅰ类错误，是指在原假设实际成立的情况下，拒绝原假设的犯错概率。落实到新药临床试验的具体场景中，假阳性意味着疗效没有统计学意义的药物被判定为有效。假阳性错误由检验水平α控制，出于统计分析的保守性考虑，避免为无效药物流向市场，应选择更为保守的α水平，提高统计检验的灵敏度

概述
生存分析是一类同时以终点事件和到达终点所需时间为因变量的分析方法。研究者既关心终点事件的发生，也关心到达终点所需时间，广泛应用于抗肿瘤药的临床试验研究。总生存获益OS和无进展生存时间PFS这类“时间-事件”指标，便是基于生存分析产生的
数据删失与敏感性分析
研究人员并不总是能在观察期内观察到终点事件及其准确时间。举例来说，研究结束时终点事件可能尚未发生，这类删失数据为右删失数据，其真实时间未可知但是比已知时间点更长；又比如，当疾病进展发生在前后两次访视时间点的区间内，精确的进展日期无法确定，这类删失数据为区间删失数据，真实时间在已知两时间点之间

填补缺失数据需进行敏感性分析，即判断不同填补方法对试验结果的影响。若结论是稳健的，则认为缺失信息对整体研究结论没有影响
统计描述与推断
生存曲线：生存分析数据以生存曲线的形式进行展示。特别关注中位OS或中位PFS，即恰有50%个体到达终点事件的时间。中位OS或中位PFS越长，表示药物疗效越好

cox回归模型：用以分析多因素对终点事件和时间的影响。使用风险函数比HR评估处理因素是否存在生存获益，若HR小于1，表示试验组生存率大于对照组，说明试验用药物为保护因素

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HR=试验组风险函数/对照组风险函数
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