一、终点指标概述

  • 分为主要指标和次要指标：主要指标提供与研究目的直接相关的最具说服力的证据，次要指标提供的相关支持性证据。主要终点可以是有效性指标，也可以是安全性/耐受性指标。在肿瘤新药临床试验的具体场景下，通常讨论疗效终点指标。若疗效终点指标达到统计学和临床应用的双显著，且安全性特征在可接受范围，则可支持药物的上市申请

二、选择依据

  • 肿瘤治疗的目的在于最大化患者的临床获益（生存获益），延长生存时间，提高生存质量（症状体征的改善）。选择疗效终点指标时，应考虑如何最大程度反映患者的临床获益：

    ① 总生存期OS作为生存获益的直接测量，被认为疗效评价的金标准

    ② 临床结果评估COA或患者报告结果PRO等基于患者症状体征评估的评价指标，也是反应临床获益的直接证据，愈发受到重视

    ③ 由于治疗手段的丰富，OS不断延长，直接的生存期研究往往耗时漫长。为加速药品上市、改善治疗可及性，监管部门也允许使用基于肿瘤测量的指标作为预测生存获益的替代终点，如客观缓解率ORR，无进展生存时间PFS

    应用实体瘤疗效评价标准RECIST评估影像学数据：
    1、基线评估：为所有靶病灶的直径加和，靶病灶需基于尺寸进行选择，要能代表所有累及器官，且测量有良好重复性
    2、缓解标准：完全缓解CR，部分缓解PR，疾病进展PD，疾病稳定SD（PR与PD之间）
    3、最佳总缓解：判断CR和PR是否需要疗效确认，总结不同所有时间点的疗效反应，确定最佳总缓解
    4、盲态独立中心审查委员会BICR：使用PFS,ORR等基于肿瘤测量的疗效终点时，建议引入盲态独立中心审查委员会BICR，以减少研究者偏倚

  • 选择特定临床试验的疗效终点还应考虑其自身特性：

    免疫检查点抑制剂的疗效普遍存在延滞拖尾效应，相关临床试验需应点关注OS获益

    有关手术或化疗后辅助线治疗的研究，更建议使用指标无病生存期DFS，即从随机化开始到出现肿瘤复发或任何原因引起死亡的时间

三、常用疗效终点指标

（1）总生存期OS

  • 概述

    指从随机化开始到任何原因导致死亡的时间，是时间-事件指标，仅在对照研究中有分析意义。不同实验在患者选择、标准治疗SOC、最佳支持治疗BSC等方面均存在异质性，比较历史数据是不可靠的

  • 优点

    终点事件（死亡）精确可测，是评价药物临床获益的最可靠，最为普遍接受的终点

  • 缺点

    随访时间较长，通常需要较大样本量，易受后续其他抗肿瘤治疗的影响

（2）无进展生存时间PFS

  • 概述

    从随机化开始到出现肿瘤客观进展或全因死亡的时间，是基于肿瘤测量的时间-事件指标，同样仅在对照研究中有分析意义。

  • 优点

    与OS生存研究相比，随访时间更短，且不受后续其他抗肿瘤治疗的影响，包含死亡事件，假设死亡和肿瘤进展有随机关系，和OS相关性更好，是常用的生存获益替代指标

  • 缺点

    终点事件非精确测量，不是总能在观察期内观察到终点事件及其准确时间，导致试验易受访视间隔设计的影响，不是生存获益的直接测量，并非所有情况，均有足够证据支持PFS转化为OS；能否使用PFS做生存获益的替代指标，取决于新药相比于现有治疗的风险-效益评估

（3）客观缓解率ORR

  • 概述

    肿瘤体积缩小到预先设置值，并维持最低时限要求的患者比例，使用ORR做评价药物疗效时，需同时描述时间信息ORR的缓解持续时间DOR，亦即从肿瘤第一次评估为客观缓解，到第一次评估为疾病进展PD或PD前任何原因导致死亡的时间

  • 优点

    一般认为，无干预情况下肿瘤不会自然缩小，ORR是完全缓解CR和部分缓解PR的比例加，能很好反映药物的抗肿瘤活性，是探究性实验的常用评价指标，单臂试验SAT的常用替代终点

  • 缺点

    不是生存获益的直接测量

参考资料：
[1] 实体肿瘤的疗效评价标准RECIST1.1 版
[2] 抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则
[3] 晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则
[4] 抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则（试行）