一、免疫检查点（靶点）

抗肿瘤免疫主要通过细胞免疫作用，又以细胞毒性T细胞CTL发挥关键作用。而肿瘤组织微环境往往存在免疫抑制作用，抗原不能有效地被递呈和激活T细胞。肿瘤免疫逃逸的机制多种多样。免疫检验点疗法的基本原理在于使用免疫检查点拮抗剂，阻断免疫抑制信号的传递，刺激CTL细胞的活化。CTLA-4和PD-1是常见的免疫抑制性检查点

  • CTLA-4

    T细胞的活化需要双信号作用。一方面，T细胞表面的TCR-CD3复合体与肿瘤细胞递呈的抗原-MHC复合物特异性结合；另一方面，T细胞表面的CD28和肿瘤细胞表面的B7结合实现协同刺激。为避免免疫系统过度攻击，活化的T细胞表达负性调控分子CTLA-4。CTLA-4相比CD28有着更好的B7亲和力，CTLA-4和B7结合导致协同刺激信号消失，T细胞活化终止

  • PD-1

    程序性死亡受体PD-1是重要的免疫抑制分子，表达于活化的T细胞、B细胞核和NK细胞。**肿瘤细胞通过表达PD-L1，激活PD-1/PD-L1通路，抑制T细胞的活化并诱导凋亡，降低机体免疫应答效能，实现肿瘤免疫逃逸**

  • CTLA-4和PD-1双免疫治疗

    • 免疫双子星：
      百时美施贵宝公司的以PD-1为靶点的O药和以CTLA-4为靶点的Y药的联合用药。同时靶向两个不同的免疫检查点，能发挥潜在的协同机制。O药帮助现有T细胞识别肿瘤细胞，使免疫正常化；Y药则促进T细胞激活和增殖，增强免疫。NMPA已批准O药联合Y药用于恶性胸膜间皮瘤治疗
    • 凯得宁双抗（优先审评中）：
      康方公司自主研发的潜在首创（first in class）的PD-1/CTLA-4双特异性（bispecific）肿瘤免疫治疗药物凯得宁（AK104），阶段性数据显示， 凯得宁在复发或转移性宫颈鳞癌患者中的ORR达到47.6%，而O+Y联合用药的ORR仅为23.1%-36.4%，可见凯得宁的明显疗效优势。同时凯得宁三级以上TRAE发生率仅为12.9%，安全性与PD-1单药相当

二、酪氨酸激酶活性型靶点

细胞因子CK是由多种细胞，特别是免疫细胞，生成的一类能与受体特异性结合的小分子多肽或糖蛋白，起信号传递作用。细胞因子主要包括白细胞介素IL、干扰素IFN、肿瘤坏死因子TNF、集落刺激因子CSF、趋化因子和生长因子。生长因子介导不同类型细胞生长和分化，又可细分为表皮生长因子EGF、血管内皮细胞生长因子VEGF、转化生长因子TGF、成纤维细胞生长因子FGF等

常见肿瘤靶点EGFR,HER2,VEGFR均是细胞因子受体，是具有酪氨酸激酶RTK活性的跨膜蛋白。受体与配体结合，引起受体构象改变和受体二聚化，从而激活酪氨酸激酶活性，进一步交叉磷酸化胞内肽段的酪氨酸残基，激活下游信号通路，介导细胞的生长分化。常见的信号通路有：① Ras-Raf-Mek-Erk ② PI3K-AKT-mTOR ③ JAK-STAT

靶向药物通过阻断信号传导实现肿瘤治疗，如抗新血管生成，促进凋亡，组织转移、抑制增殖。靶向药物分为小分子抑制剂和大分子单抗，单抗药物通过抗原-抗体特异性结合靶细胞，选择性更好

  • EGFR

    EGFR（又写作ErbB-1或HER1）是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一，通过受体二聚化激活酶联反应。EGFR突变与肿瘤产生有着重要关联，由以EGFR L858R 点突变和19 外显子缺失突变最为常见

    小分子抑制剂EGFR-TKI与ATP竞争结合EGFR的细胞内催化结构域，从而抑制EGFR自身磷酸化。第一代TKI抑制作用可逆，且无选择性，代表药物有易瑞沙（AZ）、凯美纳（贝达）；第三代TKI抑制不可逆，能选择性地抑制突变的EGFR，同时能应对继发性的T790M耐药突变，代表药物有泰瑞沙（AZ）、阿美乐（豪森）。第三代TKI也出现了耐药性，对于抗肿瘤药物来说，耐药是个永恒的话题

    大分子抗EGFR单抗与配体竞争性结合EGFR的胞外结构域，阻断配体诱导的EGFR酪氨酸激酶活化，代表药物有西妥昔单抗（人鼠嵌合单抗）

  • HER2

    HER2（又写作ErbB-2）是表皮生长因子受体（HER）家族另一成员。HER2是肿瘤相关抗原，也在正常细胞上表达，且成年以后只在极少数组织内低水平表达。其过度表达与肿瘤的发生和侵袭关联密切。HER2是乳腺癌治疗重要的驱动基因和预后指标。

    以HER2为靶点治疗乳腺癌的药物可大致分为小分子抑制剂和大分子单抗，其中值得特别介绍的是罗氏公司的T-DM1（赫赛莱）。单抗药物单独使用效果不理想，往往需要和其他药物联合治疗。而T-DM1是一种抗体偶联药物ADC，通过曲妥珠单抗结合细胞毒素DM1，增强单抗效能

  • VEGFR

    血管内皮生长因子VEGFR的活化机制与EGFR和HER2类似，VEGF/VEFGR是抗肿瘤血管生成的重要靶点。抗血管形成是肿瘤治疗的重要策略。抗血管生成药能作用于多种肿瘤，不诱导肿瘤细胞的耐药性，不良反应少，其他抗肿瘤药联合使用有增效作用

    贝伐珠单抗是一种靶向作用于VEGF的人源化单克隆抗体，特异性结合VEGF，抑制其与受体的结合，阻断血管生成的信号传导途径，抑制肿瘤细胞生长

三、B淋巴细胞相关靶点

  • CD20

    白细胞分化抗原CD家族是一类指造血干细胞在分化成熟为不同谱系淋巴细胞及其活化过程中，出现或消失的细胞表面标志。CD20表达在人的正常B细胞和恶性肿瘤B细胞中（浆细胞除外）,并被认为在B细胞活化和分化中起受体的作用。利妥昔单抗是常见的抗CD20单抗，通过抗体依赖的细胞毒作用ADCC，补体依赖的细胞毒作用CDC杀伤肿瘤B细胞

  • CD19

    表达在人的正常B细胞和恶性肿瘤B细胞中（浆细胞除外），是BCR复合体的一部分，帮助提高B细胞对抗原的敏感性。代表药物如博纳吐单抗，同时靶向于CD19和CD3，是一种双特异性scFV（single chain antibody fragment）抗体

  • BTK

    布鲁顿氏酪氨酸激酶BTK是一种非受体酪氨酸激酶，在B淋巴细胞的各个发育阶段均有表达，是BCR信号通路中一个重要的信号分子。BTK 抑制剂能够阻断BCR诱导BTK 及其下游信号通路的活化，从而抑制B细胞生长。百济神州的BTK抑制剂泽布替尼（百悦泽）是第一个FDA批准的中国靶向药

四、常见靶向抗肿瘤药

常见靶向抗肿瘤药.png

参考资料：
[1] 2020年度中国抗肿瘤新药临床研究评述
[2] 《细胞生物学》翟中和（第四版）
[3] 全球首个！康方生物正式提交PD -1/CTLA-4双抗上市申请，获优先审评
[4] 破局：免疫双子星获批恶性胸膜间皮瘤，填补15余年治疗空白！