新药研发过程可大致总结为：新分子实体NME发现-临床前研究-IND-临床研究-NDA-上市后研究。不同阶段侧重不同，但其内在统一，是一个讲逻辑、有步骤的过程。从“动物实验”到“人体实验”，从“小样本短时间的探索研究”到“大样本长时间的确证研究”，从“干预性试验”到“真实世界研究”，逐步递进，不断强化药物的安全性和有效性认知

临床试验是新药研发的重中之重。通过一系列循序渐进的连续试验，确定药物最佳使用方法，评估目标适应症下药物“有效性”之于“安全性”的“相对获益”（i.e. 风险/获益评估），以支持药物上市的申请。用于NDA申请的临床试验可大致分为3期，依托前期研究积累证据指导后续试验。以抗肿瘤药的临床试验为例，介绍 I 期-III 期的阶段目标和主要内容，如下表所示：

Ⅰ期-人体药理学 Ⅱ期-疗效探索 Ⅲ期-疗效确证
概述 研究人体药代动和耐受性，若药物毒性在可接受范围内，则进入临床Ⅱ期 人体疗效的“概念验证PoC”和量效关系研究，确定目标适应症和给药方案则进入临床Ⅲ期 通过大样本的、更长时间段的RCT试验确证药物在目标人群中的疗效和安全性，评价受试者的风险获益，作为支持药物上市的证据
受试人群 ① 毒性较小的药物，如抗肿瘤靶向药物，考虑选择健康人群
② 毒性较大的药物，如细胞毒抗肿瘤药物，选择肿瘤患者为受试，且为标准治疗失败或无标准治疗方案的肿瘤患者		 目标瘤种的目标线次的肿瘤患者 目标瘤种的目标线次的肿瘤患者
瘤种筛选 不同瘤种间敏感度比较 多瘤种考察，确定对药物最敏感的最具开发价值的瘤种到Ⅲ期 目标瘤种的大规模确证性试验
给药方案 探索不同给药方案的人体耐受性，结合药代动研究和量效反应，确定Ⅱ期的给药计划
 优化给药方案，进一步阐释给药方案和安全性/有效性的关系，确定Ⅲ期的给药剂量、间隔和疗程
 如需调整给药计划需说明理由
安全性考察 ① 确定剂量限制毒性DLT和最大耐受剂量MTD
② 总结毒性反应的类型、发生率、严重程度、控制措施、与剂量/疗程的关系等		 除常见的不良反应外，重点关注未见、少见的毒性反应和药物的积蓄作用 考察大规模样本下的药物毒性反应，总结更全面的药物安全性信息
疗效考察 若以肿瘤患者为受试者，或能有初步且有限的疗效认知 考察药物的生物活性，如肿瘤客观缓解率ORR 考察受试者的生存获益，如总生存期OS

需要注意的是，表中所示临床分期只为帮助快速搭建临床试验的一般认知框架，并非一成不变的金科玉律。“分期的概念仅是一种描述，而不是一套要求，并不是固定的开发顺序”。对于不同研究目的，可采取更灵活的分期设计：

  • 如适应性推断无缝剂量选择的设计打通传统II期/III期，将两期入组的所有受试者数据均用于最终分析，缩短试验间隔，减少试验费用。因II期入组的受试者有着更长的随访时间，能更好考察药物的长期有效性
  • 又如探索性IND，也称临床0期，即在I 期临床早期通过非常有限的人体暴露（少量受试者小剂量）进行人体药理学研究，快速识别有前景的候选化合物，减少受试者和药物的资源浪费，是FDA推荐的适合开发严重危及生病药物的更灵活设计
  • 也有人将用于NDA申请的传统临床III期称为IIIa期，并与之对应提出IIIb期概念，指在NDA提交至获批的时间段内，获得额外安全性数据用于发表文章，推广宣传等用途

参考资料：
[1] 药物临床试验适应性设计指导原则（试行)
[2] 抗肿瘤药物临床试验技术指导原则
[3] 探索性 IND研究（FDA）